Su segundo disco, Origin of Symmetry, nuevamente producido por Leckie, resultó en un sonido más pesado y oscuro, con el bajo distorsionado o sintetizado, a veces utilizando técnicas clásicas en canciones como [[Space Dementia.]] La banda experimentó con instrumentos poco ortodoxos, como el órgano de iglesia, el mellotron, y una batería aún más completa. La voz de Matthew Bellamy aparecía empleada en su máximo esplendor, guitarras con arpegios y una mayor utilización del piano que en el disco anterior, inspirado en pianistas románticos y posrománticos, especialmente los rusos Chaikovski y Rajmáninov. También es notable la influencia de minimalistas como Philip Glass. Bellamy también cita influencias como Jimi Hendrix y Tom Morello (de Audioslave y Rage Against the Machine), este último evidente en las canciones más basadas en riffs, y en el extensivo uso del cambio de tono en los solos de guitarra. El disco también contiene una versión de Feeling Good, de Anthony Newley y Leslie Bricusse.

Después de Origin of Symmetry, Muse lanzó Hullabaloo Soundtrack, un DVD de su actuación en vivo en Le Zenith, en París, en octubre de 2001. Un disco doble fue lanzado al mismo tiempo, conteniendo una recopilación de b-sides y grabaciones del concierto antes mencionado. Editaron también un doble sencillo para promocionar Hullabaloo; conteniendo las nuevas canciones In Your World y Dead Star. En la edición de febrero de 2006 de la Revista Q, Origin of Symmetry fue ubicado en el puesto número 74 de la encuesta sobre los 100 mejores discos de la historia.