Después de unos meses de descanso, la banda regresó a los estudios en agosto de 2005. El nuevo disco fue producido nuevamente por Costey, y fue titulado Black Holes and Revelations. El álbum salió a la luz en el mercado europeo el 3 de julio de 2006, aunque en Japón fue lanzado el 28 de junio, con la pista extra Glorious. El disco es el mayor éxito comercial de la banda, pero se distancia bastante de sus trabajos anteriores, lo que fue mal recibido por algunos críticos y seguidores.

La gira comenzó el 13 de mayo, con apariciones en radio y televisión. Sin embargo, la gira principal europea comenzó en Barakaldo, España; seguido por conciertos en Madrid, Badalona y Lisboa. Seguidamente hubo una recordada actuación en el Reading Festival.

El 4 de diciembre de 2006, Muse anunció que actuarían en un concierto en el renovado estadio de Wembley, con una capacidad aproximada de 70.000 personas, el 16 de junio de 2007. Debido a la rápida venta de todas las entradas, se anunció un segundo concierto en el mismo recinto el 17 de junio.

A comienzos de Abril volvieron de gira por Norteamérica (después de recorrer Oceanía y Asia), y visitaron por primera vez México. En mayo de 2007 Muse retornó a Europa para actuar como cabeza de cartel en festivales de la talla de Pinkpop, Rock am Ring, el FIB Heineken de Benicassim o Rock Werchter.

El 17 de marzo de 2008 se editó H.A.A.R.P en DVD y CD, conteniendo la actuación en vivo en el Estadio de Wembley del 16 y 17 de junio del 2007, imágenes, y mostrando una gran cantidad de efectos en cuanto a luces y su gran desplante por sobre el escenario. En 2008 la banda decidió hacer su primera gira por Latinoamérica, en la cual se incluyó a Chile, México (país que ya había visitado anteriormente), Colombia, Argentina y Brasil, con un éxito total.